I 1845 var han redaktør for New York Morning News da han skrev en artikkel med uttrykket "manifest destiny", som uttalte at utvidelsen av USA til det ubesatte landet på det nordamerikanske kontinentet var både rettferdiggjort og uunngåelig. Begrepet ble opprinnelig brukt på en positiv måte, men det fikk senere en negativ konnotasjon da det ble assosiert med amerikansk imperialisme.
O'Sullivan var også en diplomat, og tjente som USAs minister i Portugal (1854-1858) og i Spania (1861-1865).
O'Sullivan ble født i New York City av irske innvandrerforeldre. Han ble uteksaminert fra Columbia College i 1831 og begynte å jobbe som journalist for New York Post. Han ble senere redaktør for New York Morning Herald og The United States Magazine og Democratic Review.
O'Sullivan var en sterk tilhenger av det demokratiske partiet og tjenestegjorde i New York State Assembly fra 1846 til 1847. Han var også delegat til de demokratiske nasjonale konvensjonene i 1848 og 1852.
Etter sin tid i regjeringen fortsatte O'Sullivan å skrive og redigere for forskjellige publikasjoner, inkludert New York Times. Han døde i New York City i 1895.