Dette er fordi rhesusfaktoren er et antigen som er tilstede på overflaten av røde blodlegemer.
Hos rhesus-positive individer er rhesus-antigenet tilstede, mens det er fraværende hos rhesus-negative individer.
I HDN gjenkjenner morens immunsystem, som produserer antistoffer mot fremmede antigener, rhesusantigenet på babyens røde blodceller som fremmed og angriper det, noe som fører til ødeleggelse av babyens røde blodceller. Dette kan forårsake anemi, gulsott og andre komplikasjoner hos babyen.
Når det gjelder en rhesus-positiv mor, produserer ikke immunsystemet antistoffer mot rhesus-antigenet fordi hun også er rhesus-positiv, det vil si at hennes røde blodlegemer også bærer rhesus-antigenet. Derfor gjenkjenner ikke immunsystemet hennes babyens rhesusantigen som fremmed, og angriper det ikke, og forhindrer utviklingen av HDN.