Spesifikt er det spanske influensaviruset rettet mot type II pneumocytter, som er viktige for å produsere overflateaktivt middel, et stoff som hjelper lungene med å utvide og trekke seg sammen ordentlig. Infeksjonen og ødeleggelsen av disse pneumocyttene forstyrrer den normale utvekslingen av oksygen og karbondioksid, noe som fører til pustebesvær og potensielt livstruende komplikasjoner.
Foruten luftveisceller, kan spanskesyken-viruset også påvirke andre organsystemer, men i mindre grad. I noen tilfeller ble viruset funnet å forårsake systemisk involvering, noe som førte til skade i organer som hjerte, nyrer og hjerne.