En av de tidligste potensielle rapportene om en autoimmun sykdom kan være den bibelske historien om Naomi, som ser ut til å ha lidd av Sjøgrens syndrom. Sjøgrens syndrom er en kronisk autoimmun lidelse som påvirker de eksokrine kjertlene og forårsaker munntørrhet og tørre øyne. I Ruts bok beklager Naomi at hennes "øyne er svake, og jeg kan ikke se" (Rut 1:14), et potensielt symptom på Sjøgrens syndrom. Andre bibelske referanser, inkludert de som beskriver spedalskhet, kan potensielt referere til autoimmune sykdommer, men disse tolkningene er rent spekulative.
I 1555 skrev den anerkjente legen Paracelsus om en tilstand kalt "tarantisme", som var preget av rask hjertefrekvens, kortpustethet og ufrivillige bevegelser, antatt å være forårsaket av bitt av en tarantel. I dag antas tarantisme å ha vært en psykogen sykdom, muligens relatert til en autoimmun tilstand.
På 1700- og 1800-tallet rapporterte flere leger tilfeller av individer med symptomer som ligner autoimmune sykdommer, som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus og Graves sykdom. Imidlertid var det først på 1900-tallet at disse tilstandene begynte å bli anerkjent og kategorisert som autoimmune sykdommer.
En av nøkkelfigurene i autoimmunitetens historie var den russiske immunologen Ilya Mechnikov, som foreslo teorien om "horror autotoxicus" i 1900. Denne teorien antydet at immunsystemet normalt gjenkjenner og angriper utenlandske inntrengere, men under visse forhold kan det feilaktig angripe kroppens eget vev, noe som fører til autoimmun sykdom.
I 1956 ble begrepet "autoimmunitet" laget av den britiske immunologen Ernest Witebsky. Witebsky definerte autoimmunitet som "tilstanden der en organisme produserer skadelige antistoffer mot sitt eget vev." Denne definisjonen bidro til å styrke begrepet autoimmune sykdommer som en distinkt gruppe lidelser.
I årene siden har forskningen på autoimmunitet utvidet seg dramatisk, noe som har ført til identifisering av en rekke autoimmune sykdommer og utvikling av terapier for å håndtere og behandle dem.