Mangel på immunitet :Urbefolkningen i Amerika hadde ingen tidligere eksponering for mange av sykdommene som ble brakt over av europeiske kolonisatorer. Denne mangelen på immunitet gjorde dem svært utsatt for sykdommer som kopper, meslinger, influensa og tyfus. Disse sykdommene spredte seg raskt og resulterte ofte i høy dødelighet.
Befolkningstetthet :De innfødte befolkningene i Amerika var ofte konsentrert i sammensveisede samfunn, noe som muliggjorde rask spredning av smittsomme sykdommer. Mangelen på sanitær og medisinsk kunnskap bidro ytterligere til alvorlighetsgraden av utbrudd.
Forstyrrelse av samfunnet :Europeernes ankomst brakte ikke bare sykdommer, men også forstyrrelser i urfolks levesett. Krigføring, fordrivelse og sammenbrudd av tradisjonelle sosiale strukturer bidro til sårbarhetene til innfødte befolkninger.
Biologiske faktorer :Noen forskere antyder at urbefolkningen kan ha hatt forskjellige immunsystemresponser sammenlignet med europeere. Dette kunne ha bidratt til deres økte mottakelighet for visse sykdommer.
Mangel på medisinsk kunnskap :De innfødte befolkningene manglet medisinsk kunnskap og ressurser til å effektivt behandle europeiske sykdommer. Dette, kombinert med fraværet av effektive vaksiner og antibiotika, forverret virkningen av disse sykdommene ytterligere.
Som et resultat av disse faktorene hadde europeiske sykdommer en ødeleggende innvirkning på urbefolkningen i Amerika, noe som resulterte i utbredt dødelighet og bidro betydelig til nedgangen i deres befolkning.