For å fastslå hjernedød, gjennomfører leger grundige kliniske undersøkelser etter spesifikke kriterier for å sikre at det ikke er gjenværende hjerneaktivitet. Kriteriene inkluderer generelt fravær av hjernestammereflekser, slik som hornhinnereflekser (øyelokkresponser ved berøring av hornhinnen), pupillreflekser (responser på lysstimulering) og fraværende spontan respirasjon eller evnen til å puste som svar på opphør av ventilasjonsstøtte. Ytterligere tester, som hjerneavbildning (CT-skanning eller MR), kan utføres for å støtte diagnosen hjernedød ved å vise omfattende, irreversibel hjerneskade.
Det er viktig å skille hjernedød fra koma, som representerer en tilstand av dyp bevisstløshet der hjerneaktiviteten vedvarer. I motsetning til dette indikerer hjernedød fullstendig og irreversibelt tap av alle hjernefunksjoner, noe som gjør det biologisk umulig for individet å gjenvinne bevisstheten eller gjenoppta et funksjonelt liv.