Viruset sprer seg gjennom direkte kontakt med en smittet persons spytt. Dette kan skje ved å kysse, dele drikke eller mat, bruke den samme tannbørsten eller komme i kontakt med en smittet persons hoste eller nysing.
Mono kan ikke spres gjennom tilfeldig kontakt, som å håndhilse eller dele bad.
Viruset kan også overføres gjennom blodoverføringer eller organtransplantasjoner, men dette er sjeldent.