Viruset infiserer først og fremst keratinocytter, som er hovedcellene i epidermis, det ytterste laget av huden. Viruset kommer inn i keratinocyttene gjennom fusjon med cellemembranen. Vel inne i cellen, replikerer viruset og produserer nye virioner, som frigjøres fra cellen og kan infisere andre celler.
Infeksjon med varicella-zoster-viruset kan også påvirke andre celler i kroppen, inkludert nerveceller. Viruset kan spre seg til sensoriske nerver og forårsake betennelse, noe som fører til smerte og ubehag. I noen tilfeller kan viruset forbli sovende i nervecellene i årevis og reaktiveres senere i livet, og forårsake helvetesild, en smertefull hudtilstand.
Samlet sett påvirker vannkopper kroppen ved å målrette mot og infisere hudceller, noe som resulterer i utvikling av det karakteristiske utslettet og andre symptomer.