Når en person vaksinert mot kopper senere blir utsatt for koppeviruset, kan immunsystemet raskt gjenkjenne de lignende antigenene på koppeviruset. Antistoffene som produseres mot kukopper kan binde seg til koppeviruset, nøytralisere dets smitteevne og hindre det i å etablere en infeksjon. Denne kryssbeskyttelsen er grunnlaget for effektiviteten til kukoppvaksinen for å forebygge kopper.
Edward Jenner, en engelsk lege, observerte at melkepiker som hadde vært utsatt for kukopper, en mild sykdom som forårsaker sår på hendene, så ut til å være immune mot kopper. Han antok at eksponering for kopper beskyttet mot kopper og utførte et eksperiment i 1796 hvor han bevisst infiserte en ung gutt med kopper og deretter utsatte ham for kopper. Gutten utviklet ikke kopper, noe som viser at kukoppvaksinasjon kunne gi immunitet mot kopper.
Denne oppdagelsen førte til utviklingen av koppevaksinen, som ble mye brukt og vellykket for å utrydde kopper fra verden. Utryddelsen av kopper regnes som en av de største prestasjonene i folkehelsehistorien.