1) I tilfeller hvor miltomegalien er forårsaket av en infeksjon, som malaria eller mononukleose, vil behandlingen fokusere på å behandle infeksjonen.
2) Hvis spleenomegalien er forårsaket av skrumplever eller annen leversykdom, vil behandlingen fokusere på å håndtere leversykdommen.
3) I tilfeller av leukemi eller lymfom kan kjemoterapi eller strålebehandling være nødvendig.
4) Kirurgi for å fjerne milten (splenektomi) kan være nødvendig i noen tilfeller, for eksempel når milten er alvorlig forstørret eller forårsaker komplikasjoner, som smerte eller blødning.