Lewy-legemer består av feilfoldede former av et protein kalt alfa-synuklein; deres eksakte årsak til dannelsen er ennå ikke dechiffrert, men flere faktorer inkludert genetiske varianter, proteinfeil, oksidativt stress, betennelse, aldersassosierte endringer (inkludert nedsatt proteintransport og nedbrytning samt mitokondriell dysfunksjon) kan spille en rolle.
