Malaria er en parasittisk infeksjon som overføres ved bitt av en infisert kvinnelig Anopheles-mygg. Parasitten, Plasmodium falciparum, går inn i blodet og infiserer røde blodlegemer. Hos individer med sigdcelletrekk gjør den unormale formen til de røde blodcellene det vanskeligere for malariaparasitten å invadere og reprodusere seg i dem. Som et resultat har individer med sigdcelletrekk mindre sannsynlighet for å utvikle alvorlig malaria og er mer sannsynlig å overleve.
Den heterozygote fordelen med sigdcelletrekk er spesielt uttalt i områder der malaria er svært utbredt og hvor stammen av malariaparasitt er spesielt virulent. I disse områdene kan individer med sigdcelletrekk ha en betydelig redusert risiko for død av malaria sammenlignet med individer som ikke bærer egenskapen.
Den heterozygote fordelen med sigdcelleegenskap er et eksempel på hvordan naturlig seleksjon kan virke på en populasjon. I dette tilfellet er det selektive trykket tilstedeværelsen av en dødelig sykdom, malaria. Individer som bærer sigdcelleegenskapen har en bedre sjanse til å overleve og reprodusere seg i dette miljøet, og som et resultat øker frekvensen av sigdcellegenet i befolkningen over tid.