Infeksiøs mononukleose overføres vanligvis gjennom kontakt med infisert spytt, også kjent som "kyssesykdommen". Viruset som er ansvarlig for mononukleose, Epstein-Barr-virus (EBV), spres vanligvis gjennom utveksling av kroppsvæsker, som kyssing, deling av drikke eller spiseredskaper, eller kontakt med en infisert persons spytt gjennom hoste eller nysing. Viruset kan også overføres gjennom blodoverføringer eller organtransplantasjoner, men disse tilfellene er mindre vanlige.
EBV er et svært smittsomt virus, men ikke alle som kommer i kontakt med det vil utvikle mononukleose. Noen individer kan ha en asymptomatisk infeksjon, noe som betyr at de bærer viruset uten å oppleve merkbare symptomer. Etter den første infeksjonen kan viruset forbli sovende i kroppen og reaktiveres under visse forhold, for eksempel undertrykkelse av immunsystemet.
