De fleste kreftformer antas å oppstå fra somatiske mutasjoner, som er mutasjoner som forekommer i andre celler enn egg- og sædceller. Somatiske mutasjoner kan være forårsaket av eksponering for miljøfaktorer, som ultrafiolett stråling fra solen eller visse kjemikalier. De kan også oppstå spontant, på grunn av feil i DNA-replikasjon.
Genetiske mutasjoner som fører til kreft påvirker vanligvis gener som kontrollerer cellevekst og deling. Disse genene kalles onkogener og tumorsuppressorgener.
Onkogener er normalt involvert i å fremme cellevekst og deling. Når de er mutert, kan de bli konstitutivt aktive, noe som betyr at de er konstant slått på, noe som fører til ukontrollert cellevekst.
Tumorsuppressorgener tjener på den annen side normalt til å bremse cellevekst og -deling og reparere skadet DNA. Når de er mutert, kan de miste evnen til å utføre disse funksjonene, slik at celler kan vokse og dele seg ukontrollert.
I sjeldne tilfeller er noen kreftformer et resultat av kimlinjemutasjoner, som er mutasjoner som forekommer i sædceller eller eggceller. Disse mutasjonene er arvet og tilstede i celler på de tidligste stadier av utvikling.