Hvordan genterapi behandler arvede netthinnedystrofier

Genterapi har store løfter når det gjelder behandling av arvelige netthinnedystrofier (IRD), en gruppe genetiske lidelser som forårsaker synstap og blindhet ved å skade netthinnen, det lysfølsomme vevet på baksiden av øyet.

IRDs er forårsaket av mutasjoner i ulike gener som spiller viktige roller i netthinnens struktur og funksjon. Genterapi tar sikte på å korrigere disse genetiske defektene ved å introdusere funksjonelle kopier av de muterte genene i de berørte cellene, og derved gjenopprette deres normale funksjon.

Tilnærminger til genterapi for IRDer:

1. Viral vektormediert genlevering:

– Denne metoden bruker modifiserte virus, som adeno-assosierte virus (AAV), for å levere terapeutiske gener til retinale celler. AAV-er er ikke-patogene og har lav risiko for å forårsake immunresponser.

- AAV-vektorene bærer den funksjonelle kopien av det muterte genet under kontroll av passende regulatoriske elementer.

- Etter injeksjon i øyet infiserer AAV-ene retinalceller og leverer det terapeutiske genet. Cellene begynner deretter å produsere det funksjonelle proteinet, som kan kompensere for det defekte proteinet forårsaket av mutasjonen.

Eksempler:

- Luxturna (voretigene neparvovec):Godkjent for behandling av Leber congenital amaurosis (LCA) forårsaket av mutasjoner i RPE65-genet.

- Zolgensma (onasemnogen abeparvovec):Godkjent for behandling av spinal muskelatrofi (SMA), en arvelig nevromuskulær lidelse. Dette eksemplet viser potensialet til AAV-basert genterapi for behandling av andre genetiske sykdommer.

2. Ikke-viral vektormediert genlevering:

- Noen genterapitilnærminger bruker ikke-virale vektorer, som nanopartikler, for å levere terapeutiske gener til netthinneceller.

- Nanopartikler kan designes for å bære og beskytte de terapeutiske DNA- eller RNA-molekylene. De kan injiseres i øyet eller påføres lokalt.

– Ikke-virale vektorer kan ha fordeler med tanke på sikkerhet og redusert immunrespons sammenlignet med virale vektorer. Imidlertid kan effektiviteten deres i å levere gener til netthinneceller være lavere.

Eksempler:

- GS030 (rAAV2-choroideremia):En genterapikandidat i kliniske studier for behandling av koroideremi, en X-bundet IRD forårsaket av mutasjoner i CHM-genet.

3. In vivo genomredigering:

– Denne tilnærmingen innebærer å bruke genredigeringsverktøy, som CRISPR-Cas9, for å direkte redigere det muterte genet i netthinnens celler.

- CRISPR-Cas9 kan brukes til å kutte DNA på det spesifikke stedet for mutasjonen, noe som muliggjør innsetting, sletting eller korrigering av den genetiske defekten.

- In vivo genomredigering har potensial til å gi en permanent korreksjon av den genetiske mutasjonen. Den er imidlertid fortsatt i tidlige utviklingsstadier og står overfor utfordringer knyttet til sikkerhet og presisjon.

Utfordringer i genterapi for IRDs:

- Levering av terapeutiske gener til spesifikke retinalcelletyper

- Sikre langsiktig ekspresjon av det terapeutiske genet

- Minimering av immunresponser på genterapivektorene

- Å adressere det genetiske mangfoldet til IRDs, da ulike mutasjoner kan forårsake lignende lidelser

- Sikre sikkerheten og effekten av genterapitilnærminger

Til tross for disse utfordringene, har genterapi et enormt løfte for behandling av IRDs og gjenoppretting av syn hos individer med disse genetiske lidelsene. Pågående forskning og kliniske studier tar sikte på å overvinne disse utfordringene og gjøre genterapi til et levedyktig behandlingsalternativ for IRDs i fremtiden.