Under meiose, prosessen med å danne reproduktive celler (egg og sædceller), kan det oppstå kromosomfeil, noe som fører til en ujevn fordeling av kromosomene. Dette kan resultere i dannelse av kjønnsceller (egg eller sædceller) med et ekstra kromosom.
Hvis et egg eller sæd med en ekstra kopi av kromosom 21 deltar i befruktningen, vil det resulterende embryoet ha en ekstra kopi av dette kromosomet, noe som resulterer i Downs syndrom.
Sjansen for å få et barn med Downs syndrom påvirkes av ulike faktorer, som høy alder på mor, genetiske disposisjoner og visse medisinske tilstander, men den er ikke spesifikk for et bestemt kjønn. Både gutter og jenter er like utsatt for å bli født med Downs syndrom.