RLS antas å være forårsaket av en ubalanse mellom visse nevrotransmittere i hjernen, inkludert dopamin og jern. Disse nevrotransmitterne er involvert i å regulere bevegelse og følelse i bena. Når disse nevrotransmitterne er ute av balanse, kan det føre til symptomer på RLS.
Folk som ikke har noen ben kan fortsatt oppleve RLS fordi lidelsen ikke er forårsaket av bena selv. I stedet er det forårsaket av en nevrologisk ubalanse i hjernen. Som et resultat kan folk som ikke har noen ben fortsatt oppleve de ubehagelige følelsene og den uimotståelige trangen til å bevege bena som er karakteristisk for RLS.