Historien om encefalitt går tilbake til antikken. Det finnes beskrivelser av hjernebetennelse-lignende sykdommer i skriftene til Hippokrates (460-377 f.Kr.) og Galen (129-216 e.Kr.). Imidlertid var det først på 1800-tallet at encefalitt ble anerkjent som en distinkt klinisk enhet. Det første store utbruddet av hjernebetennelse skjedde i USA i 1918, under den spanske influensapandemien. Dette utbruddet ble forårsaket av influensaviruset, og resulterte i dødsfall til over 500 000 mennesker. I årene som fulgte ble det rapportert om andre utbrudd av hjernebetennelse rundt om i verden, og det ble klart at hjernebetennelse kunne være forårsaket av en rekke forskjellige virus, bakterier og andre smittestoffer.
